在急性肾损伤的治疗中,有一种准确的"搬运物品"的新方案

2020-11-18 09:31   来源: 互联网    阅读次数:2902

急性肾损伤(AKI)是由多种侵袭性因素(如内毒素)在短时间内引起的临床综合征。发病快,死亡率高。目前,急性肾损伤的治疗仍以早期液体复苏或肾脏替代治疗为主,尚无有效的药物治疗。


11月13日,浙江大学药学院杜永忠教授在接受科技日报记者采访时表示,经过两年的攻关攻关,他们研制出了针对急性肾损伤的治疗药物,能够准确“携货”,有效释放,高浓度分布,长期滞留,为临床转化提供重要支持。相关研究成果发表在10月9日的国际知名期刊《科学进展》上。


杜永忠告诉记者:“肾缺血、肾小管上皮细胞损伤或坏死、炎症和氧化应激、外源性和内源性肾毒性物质是急性肾损伤的主要病理机制。”

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据介绍,大面积手术、大出血或严重烧伤可能导致大出血、休克、心功能不全、血管舒张过度等,从而减少肾脏的血流量。当肾血流突然中断时,组织器官容易发生功能障碍和结构损伤,导致缺血再灌注损伤。


“传统抗氧化剂的整体临床效果并不理想。杜永忠举例说,维生素C、维生素E等虽然在细胞水平和动物水平上对急性肾损伤的研究有一定的抗氧化治疗作用,但在临床研究中并没有表现出良好的缓解效果。


杜永忠解释说,传统抗氧化剂具有不同程度的肾外作用,不能针对肾小管上皮细胞线粒体内活性氧的积累肾脏作为人体重要的排泄器官,排泄迅速,无法形成高浓度的覆盖物,保护受损的线粒体,阻止链损伤。它能在肾小管上皮细胞中保持高浓度,保护线粒体,进而抑制细胞凋亡,这给研究小组带来了启发。


“然而,ss-31作为多肽药物,存在血浆酶降解率高、血浆半衰期极短、难以输送到靶组织等缺点”,杜永忠说,研究组希望通过制剂的设计克服这些问题,将药物送到急性肾损伤部位。


“我们设计了一个由两级推进系统和一个有效载荷组成的“运载火箭”,用于向ss-31卫星运送药物。杜永忠介绍说,“第一级火箭”使用带正电荷的低分子量壳聚糖将药物靶向肾脏,“第二阶段火箭”通过丝氨酸和肾损伤分子-1在急性肾损伤中的过度表达,靶向肾小管上皮细胞。


记者了解到,在科研人员的初步设计中,前药的载体中还含有聚乙二醇,以达到长循环和防止药物快速降解的目的。然而,在小鼠体内的分布实验表明,该载体的靶向效果并不理想,大量药物分布在肝脏内。


“因此,我们改变了设计方案,去除聚乙二醇,通过硫醇缩酮键将载体与药物连接起来,以保证药物在受损肾小管上皮细胞的高活性氧环境中快速释放,并在线粒体内蓄积,杜永忠解释说,这相当于将“卫星”与“火箭”分离,大大提高了运载器的肾脏分配效果与ss-31相比,ss-31在肾脏中的分布增加了3倍,显著提高了治疗效果。”


“这种精确的循序渐进的靶向给药策略(器官组织细胞器)也可用于其他肾脏疾病的药物设计。”杜永忠说,例如,可以通过利用癌细胞特异性受体和肿瘤微环境,靶向癌细胞,负责任地释放抗癌药物,减轻抗癌药物的毒副作用。


责任编辑:无量渡口
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